Retsch potenzia la ricerca e lo sviluppo nelle applicazioni farmaceutiche

I mulini Retsch vengono utilizzati per macinare principi attivi farmaceutici (API) ed eccipienti fino a ottenere una granulometria specifica, parametro fondamentale per garantire l’efficacia e la biodisponibilità del farmaco. La dimensione delle particelle influisce in modo significativo sulla velocità di dissoluzione, sull’assorbimento e sulla distribuzione del principio attivo nell’organismo. Gli eccipienti, sostanze inattive formulate insieme all’API, necessitano di una corretta riduzione e omogeneizzazione granulometrica per svolgere adeguatamente la loro funzione all’interno della formulazione. Applicazioni speciali possono richiedere l’utilizzo di nanotecnologie, co-cristalli o meccanosintesi per la scoperta di nuovi principi attivi, approcci avanzati nei quali Retsch può offrire un supporto qualificato. In questa sezione vengono presentati otto diversi casi applicativi, ciascuno accompagnato dalle relative best practice.

Sfogliate gli argomenti trattati in questo capitolo:

Mulini Retsch per macinare campioni come gli API

Gli API e gli eccipienti possono essere polverizzati in diversi mulini Retsch. A seconda della sostanza, è preferibile la macinazione in recipienti chiusi (come le giare di macinazione dei mulini a sfere Retsch) per evitare la formazione di polveri con le sostanze altamente attive. 100 ml di lattosio monoidrato, ad esempio, possono essere polverizzati in un PM 100 entro 1 ora a 450 giri/min, riducendo il valore D90 da 100 µm a 5 µm. La macinazione viene stata effettuata in condizioni umide, il che significa che il campione viene mescolato con 90 ml di propanolo.

La macinazione a umido viene solitamente eseguita in giare di ossido di zirconio, in questo caso da 250 ml con 150 ml di sfere da 2 mm in ossido di zirconio. L'ossido di zirconio è un materiale molto resistente all'abrasione, che riduce l'usura nella fase di macinazione fine, ottenuta grazie all'intenso attrito tra le sfere. Con tempi di macinazione prolungati e sfere più piccole, il mulino a sfere planetario Retsch permette di ottenere particelle molto più piccole.

I materiali innocui dal punto di vista farmacologico, come l'amido o il lattosio e che vengono usati come eccipienti, possono essere macinati nello ZM 300 o nell'RM 200. Ad esempio, un campione di lattosio di 100 ml con una dimensione granulometrica iniziale di 400 µm può essere polverizzato nell'RM 200 in particelle più piccole di 100 µm entro 10 minuti. È possibile utilizzare diversi materiali per la macinazione, tra cui porcellana dura o agata. Quantità maggiori possono essere processate con il mulino ZM 300.

I campioni che tendono ad aderire o agglomerarsi possono essere macinati criogenicamente con azoto liquido per infragilimento. Si raccomanda l'uso di un ciclone. Ad esempio, 100 g di campioni da 3 mm vengono polverizzati in particelle più piccole di 500 µm in 1 minuto. A seconda delle proprietà dei campioni, lo ZM 300 può anche raggiungere una finezza finale inferiore a 40 µm.

Macinazione a temperatura controllata per preservare le sostanze termosensibili

Un ulteriore esempio riguarda la macinazione umida a temperatura controllata di principi attivi farmaceutici (API) o eccipienti, un ambito in cui l’MM 500 Control o il mulino a sfere ad alta energia Emax risultano particolarmente vantaggiosi. In una prova, 15 g di API sono stati miscelati con 25 ml di isopropanolo e macinati in una giara di macinazione in ossido di zirconio da 50 ml, utilizzando 110 g di sfere da 2 mm. Il processo di macinazione è stato svolto con un chiller esterno impostato a 5 °C per 30 minuti a 2000 rpm. Per mantenere l’intervallo termico desiderato, è stata utilizzata la modalità di controllo della temperatura unica dell’Emax: la temperatura minima era impostata a 40 °C e la massima a 50 °C, garantendo che la macinazione avvenisse esclusivamente all’interno di questo range. Quando la temperatura della giara raggiungeva i 50 °C, il processo veniva automaticamente interrotto fino al raffreddamento a 40 °C, momento in cui la macinazione riprendeva. Questa modalità speciale assicura che il campione non si surriscaldi durante la lavorazione, con tutte le operazioni, inclusa la gestione delle pause, completamente automatizzate.

Dopo soli 30 minuti di lavorazione totale, il campione iniziale di 1 mm è stato ridotto a particelle di 4 µm. Una finezza ancora maggiore può essere ottenuta effettuando una pre-macinazione a meno di 200 µm con sfere da 10 mm, seguita da una macinazione fine con sfere da 0,5 mm e un tempo di lavorazione prolungato. Per quantità di campione maggiori, è possibile utilizzare giare di macinazione da 125 ml. Alcuni principi attivi farmaceutici (API) richiedono la macinazione criogenica a -196°C, dove circa 8 g di campione possono essere inseriti in una giara di macinazione da 50 ml del Cryomill. La polverizzazione fino a 100-200 µm viene generalmente completata in 20 minuti, incluso il tempo di pre-raffreddamento.

Conclusione: Retsch offre l'attrezzatura adatta per polverizzare quantità di campioni di piccole e medie dimensioni in modo sicuro e conservando la temperatura.

Mulini utilizzati per miscelare gli API con gli eccipienti nello sviluppo della formulazione

La miscelazione di API ed eccipienti è un argomento comune nella ricerca farmaceutica. Una miscelazione efficiente può essere ottenuta utilizzando i vibro mulini, che possono gestire campioni fino a 6 x 20 ml, o mulini a sfere planetari Retsch, che trattano volumi fino a 4 x 200 ml. A titolo esemplificativo, 196 g di amido vengono combinati con 4 g di pigmento per verificare l’efficienza del processo di miscelazione. La miscela ottenuta, insieme a 200 sfere da 10 mm, viene introdotta in una giara di macinazione da 500 ml. Dopo 5 minuti di agitazione a 200 giri/min - una velocità moderata che assicura un effetto esclusivamente miscelante, privo di frantumazione delle particelle - si ottiene una miscelazione omogenea e completa.

Ricerca sulle nanotecnologie: i benefici dei mulini Retsch

I mulini a sfere ad alta energia di Retsch, come l'Emax, la serie PM o l'MM 500 Nano e Control, sono utilizzati per lo sviluppo di nano particelle. Queste nano formulazioni possono offrire migliori caratteristiche di rilascio dei farmaci e rappresentano un'area di interesse crescente nella R&S farmaceutica. Il TiO2 è utilizzato come sostanza modello.

Macinazione a umido e su scala nanometrica con il PM 300

La macinazione ad umido viene utilizzata per ottenere particelle di dimensioni inferiori a 5 µm, poiché le particelle piccole tendono a caricarsi sulla superficie e ad agglomerarsi, rendendo difficile un'ulteriore macinazione a secco. Aggiungendo un liquido o un disperdente, le particelle possono essere tenute separate.

Per produrre particelle molto fini di 100 nm o minori (macinazione su scala nanometrica) mediante macinazione ad umido, è necessario l'attrito piuttosto che l'impatto. Ciò si ottiene utilizzando un gran numero di piccole sfere di macinazione che hanno un'ampia superficie e molti punti di attrito. Il livello ideale di riempimento della giara di macinazione dovrebbe essere costituito per il 60% da piccole sfere di macinazione.

Per maggiori dettagli sul riempimento delle giare, la macinazione ad umido e il recupero dei campioni, fare clic qui.

^{Il video mostra la macinazione ad umido nel Mulino Planetario PM 100.}

Biossido di titanio in giara da 125 ml

Il grafico mostra il risultato della polverizzazione del biossido di titanio (TiO2) a 650 giri/min e 800 giri/min nel PM 300 e il tempo netto di lavorazione. Con l'apporto di energia più elevato a 800 giri/min, la dimensione delle particelle diminuisce più rapidamente. Tuttavia, occorre considerare anche i maggiori effetti di riscaldamento a 800 giri/min, i quali potrebbero rendere necessarie interruzioni più lunghe.

^{Tempo netto di lavorazione del biossido di titanio con sfere di macinazione da 0,1 mm in soluzione di fosfato di sodio}

12 g di API (particelle da 15 µm) sono stati mescolati con 26 ml di eptano e 110 g di sfere di macinazione in ossido di zirconio da 0,5 mm. Questa miscela è stata posta in una giara di macinazione in ossido di zirconio da 50 ml. Il processo di macinazione è stato eseguito nel mulino a sfere ad alta energia Emax per 2,5 ore a 2000 giri/minuto, ottenendo una distribuzione granulometrica molto stretta con un valore D90 di 80 nm.

Le nanoparticelle di dimensioni inferiori a 100 nm possono essere prodotte anche con il Vibro Mulino MM 500 Nano o MM 500 Control. In genere, l'MM 500 Nano richiede un tempo di macinazione di 2-3 ore a 35 Hz, mentre l'MM 500 Control richiede un tempo di macinazione più lungo a 30 Hz. MM 500 Control offre la regolazione della temperatura, consentendo il contro-raffreddamento delle giare di macinazione con acqua fredda a 4 °C. Se il mezzo di macinazione non congela a zero gradi, la macinazione a umido può essere eseguita anche a temperature fino a -10°C per garantire la conservazione di API termosensibili.

Conclusione: Controllo della Temperatura, Nano-Macinazione, Miscelazione - i mulini a sfere Retsch sono adatti a tutte le applicazioni.

Macinare piante o insetti per identificare gli ingredienti

Le piante contengono spesso principi attivi naturali noti da decenni per le loro applicazioni terapeutiche. Anche altre fonti biologiche, come gli insetti, offrono composti di potenziale interesse farmacologico. Tradizioni mediche come la Medicina Tradizionale Cinese (TCM) e altri sistemi terapeutici ancestrali fanno largo uso di risorse naturali. Le moderne attività di ricerca mirano a identificare i principi attivi (API) presenti in questi campioni vegetali o animali, al fine di sviluppare nuovi farmaci e sostanze terapeutiche. A seconda delle dimensioni iniziali del campione, della quantità da processare e del grado di finezza desiderato, la polverizzazione viene generalmente eseguita con mulini a taglienti, mulini a rotore o mulini a sfere Retsch.

A seconda delle dimensioni e della durezza del campione, sono necessari da 20 secondi a 3 minuti per macinare fino a 1 kg di radici essiccate, frutti, fusti e altri materiali vegetali o insetti, ottenendo una granulometria compresa tra 1 e 8 mm. In questi casi, l'uso del mulino a taglienti SM 100 è ideale; per campioni più duri, come la noce moscata, è preferibile il modello SM 300. L’impiego di un ciclone facilita in ogni situazione l'espulsione dei campioni leggeri dalla camera di macinazione. Il mulino ZM 300 accetta materiali con dimensioni fino a 10 mm, mentre i mulini a taglienti possono lavorare campioni fino a 60 mm. Per materiali particolarmente resistenti, si consiglia l’utilizzo del rotore a 6 dischi anziché quello a sezione parallela. Quando è richiesta una granulometria inferiore a 1 mm, i mulini a sfere Retsch rappresentano la soluzione più adatta.

Conclusione: Anche i materiali vegetali più duri o di grandi dimensioni possono essere facilmente omogeneizzati con i mulini a taglienti o i mulini a rotore Retsch.

Meccanochimica per API nuovi o migliorati

La Meccanochimica, ovvero lo studio delle reazioni chimiche attivate dall’energia meccanica, sta assumendo un ruolo sempre più rilevante nella ricerca farmaceutica. Questa tecnica consiste nell’indurre reazioni chimiche attraverso processi di macinazione, fresatura o taglio dei reagenti solidi. I processi meccanochimici presentano numerosi vantaggi rispetto alla chimica tradizionale in soluzione, tra cui la riduzione dell’uso di solventi, una maggiore velocità delle reazioni e la possibilità di sintetizzare nuovi composti. Tali reazioni possono essere applicate alla sintesi di nuove molecole farmaceutiche e risultano particolarmente vantaggiose per quelle trasformazioni che si rivelano difficili o inefficienti in solvente liquido, consentendo così l’esplorazione di nuovi spazi chimici e la potenziale scoperta di composti terapeutici innovativi. Ad esempio, il gruppo del Professor Duncan Browne presso la UCL School of Pharmacy ha lavorato sulla formazione di legami carbonio-azoto, un processo chiave per la scoperta e lo sviluppo di farmaci. In questo ambito, hanno sintetizzato un intermedio utilizzato nella produzione della vortioxetina, un noto antidepressivo [1].

Un’ulteriore pubblicazione dello stesso gruppo evidenzia il potenziale della meccanochimica applicata all’MM 400 per l’amidazione diretta degli esteri [2], consentendo di ottenere il prodotto desiderato in appena un’ora, rispetto alle otto ore necessarie in soluzione di EtOH a 70°C. Nello stesso studio è stata inoltre dimostrata la sintesi di 2,4 g dell’antidepressivo Moclobemide tramite MM 400 in soli 60 minuti. Un aspetto di particolare rilievo riguarda anche le numerose evidenze che dimostrano come il riscaldamento possa migliorare le reazioni meccanochimiche, favorendo o accelerando i processi reattivi. L’utilizzo di una pistola termica o di giacche riscaldanti rappresenta una prassi consolidata per l’MM 400, come illustrato dai gruppi dei professori Ito e Browne [3][4][5]. In ambito commerciale, il controllo avanzato della temperatura e le opzioni di riscaldamento sono offerte dal sistema MM 500, che consente di operare anche a temperature fino a 100 °C.

Co-macinazione, formazione di co-cristalli e screening dei polimorfi

1. I cocristalli sono costituiti da due o più componenti cristallini, in genere un ingrediente farmaceutico attivo (API) e un coformatore, in un rapporto stechiometrico definito, tenuti insieme da legami non covalenti. I mulini a sfere sono utilizzati per produrre cocristalli farmaceutici, che possono migliorare la solubilità, la stabilità e la biodisponibilità dei farmaci senza alterare la struttura molecolare dell'API.
2. Le diverse forme cristalline (polimorfi) di un farmaco possono presentare proprietà fisiche e chimiche significativamente diverse, come la solubilità e il punto di fusione. Lo screening dei polimorfi può aiutare a identificare forme stabili di un farmaco con caratteristiche desiderabili, migliorando la formulazione e le prestazioni del farmaco.
3. La co-macinazione si riferisce spesso alla macinazione simultanea di un API e di un eccipiente (amorfo). La co-macinazione può migliorare la solubilità, la stabilità e la biodisponibilità dei farmaci creando particelle fini e uniformi e migliorando la fluidità. L'eccipiente può essere un altro API, un aminoacido o un polimero come la cellulosa o l'amido. Gli eccipienti come leganti aiutano a tenere insieme gli ingredienti di una compressa. I riempitivi più comuni sono il lattosio, il mannitolo e il calcio fosfato dibasico. Altri eccipienti agiscono come lubrificanti, conservanti, coloranti o aromatizzanti.

Per individuare il coformante o eccipiente ottimale per un principio attivo (API) e uno specifico scopo applicativo, è generalmente necessario ricorrere a un approccio di screening. Occorre valutare diversi rapporti tra l’API e la sostanza selezionata, generando numerose combinazioni possibili. Considerando l’elevato costo di alcune sostanze, lo screening viene solitamente eseguito su piccola scala. L’adattatore specifico per lo screening nei mulini a sfere planetari rappresenta un supporto prezioso in questo processo, consentendo l’utilizzo di fiale monouso, come le fiale in vetro GC da 1,5 ml. L’adattatore dispone di 24 posizioni, suddivise in un anello esterno da 16 e uno interno da 8 posti. L’anello esterno può contenere fino a 16 fiale, permettendo di sottoporre a screening fino a 64 campioni contemporaneamente, garantendo condizioni di input energetico uniformi quando si utilizza il mulino planetario PM 400. Complessivamente è possibile testare 96 campioni per ciascun ciclo. Le prime prove di scala possono essere effettuate utilizzando l’adattatore che permette l’alloggiamento di 7 fiale in vetro da 20 ml.

Metal-Organic Frameworks (MOF) per il Drug Delivery

I MOF sono reti di coordinazione costituite da leganti organici e nodi metallici. Grazie all’elevata superficie specifica e alla porosità modulabile, rappresentano candidati ideali per sistemi di drug delivery. La meccanochimica viene impiegata per la sintesi di MOF in grado di incapsulare farmaci, offrendo meccanismi di rilascio controllato e mirato. In questo contesto, l’utilizzo di mulini con controllo della temperatura risulta particolarmente vantaggioso. Ad esempio, impiegando l’MM 500 Control con un chiller, è possibile abbassare la temperatura per stabilizzare gli intermedi delle reazioni chimiche, aumentando così in modo significativo la resa dei prodotti desiderati. La scelta appropriata dello strumento di macinazione consente inoltre di ottenere educti completamente differenti.

Analisi granulometrica riproducibile con i setacciatori Retsch

Le vagliatrici Retsch sono riconosciute per la loro precisione e affidabilità in diversi settori, inclusa la farmaceutica. Questi strumenti sono fondamentali per l’analisi della distribuzione granulometrica, assicurando che i materiali rispettino gli elevati standard qualitativi richiesti nelle applicazioni farmaceutiche. Tra i modelli di punta figurano l’AS 200 control e l’AS 200 jet. L’AS 200 control è un setacciatore vibrante che consente un controllo estremamente preciso dei parametri di vagliatura, risultando ideale sia per il controllo qualità che per la ricerca e sviluppo nel settore farmaceutico. Grazie al motore elettromagnetico, garantisce risultati di vagliatura costanti, mentre i comandi digitali permettono di memorizzare fino a 99 programmi di vagliatura, assicurando riproducibilità e conformità alle linee guida ISO 9001. 

L’AS 200 jet, invece, è una vagliatrice a getto d’aria progettata per la dispersione e la disgregazione efficiente delle polveri fini. Questo modello è particolarmente indicato per materiali farmaceutici che richiedono una distribuzione granulometrica estremamente precisa. Diversamente dal metodo vibrante utilizzato dall’AS 200 control, l’AS 200 jet impiega un getto d’aria rotante che disperde e deagglomera le polveri fini in modo più efficace. Il getto d’aria genera un effetto di vuoto che trascina le particelle attraverso il setaccio, garantendo così una separazione efficiente anche delle particelle più sottili. Di conseguenza, il campione può risultare “più fine” quando viene analizzato con la vagliatrice a getto d’aria. Questo fenomeno è osservabile, ad esempio, analizzando un campione di polvere fine e, in questo caso, sono stati utilizzati setacci con aperture di 40, 75, 125 e 150 µm. L’AS 200 control è stato utilizzato con un’ampiezza di 1,2 mm e una funzione intervallo di 10 secondi, per un totale di 5 minuti. L’AS 200 jet è stato invece impiegato in modalità Swiss Mode, a una velocità di 55 rpm e una pressione negativa di 30 mbar, con una durata complessiva anch’essa di 5 minuti.

Nelle applicazioni farmaceutiche, i setacciatori sono utilizzati per garantire l'uniformità, la stabilità e la purezza delle formulazioni di farmaci. L'analisi accurata delle dimensioni delle particelle è fondamentale per determinare il tasso di dissoluzione, la biodisponibilità e l'efficacia complessiva dei prodotti farmaceutici.

Conclusione: I setacciatori Retsch sono particolarmente indicate per garantire il controllo qualità, sia che si tratti dell’ispezione in ingresso delle materie prime, della valutazione dei risultati delle prove di ricerca e sviluppo, sia del controllo dei processi produttivi delle sostanze durante la produzione.

Sintesi di co-cristalli su scala chilogrammica

I mulini a tamburo Retsch, come il modello TM 300, vengono impiegati per la sintesi meccanochimica di co-cristalli farmaceutici su scala chilogrammica. Questo metodo si distingue per l’elevata efficienza e sostenibilità ambientale, riducendo il consumo energetico e l’impatto ambientale grazie all’impiego minimo di solventi. Ad esempio, il TM 300 è stato utilizzato per produrre 3,2 kg di co-cristalli rac-Ibuprofene: Nicotinamide in soli 90 minuti, con una purezza pari al 99%.  [6]

Il TM 500 316L è un mulino a sfere da laboratorio progettato per macinare grandi volumi di campioni fino a 35 l. Accetta pezzature in entrata fino a 20 mm e può raggiungere dimensioni di macinazione fino a 15 µm per attrito e impatto. Il TM 500 316L è particolarmente adatto per le applicazioni in cui il campione non deve essere contaminato in alcun modo. È dotato di un tamburo e di una tramoggia in acciaio inox 316L per garantire un processo privo di contaminazioni. La velocità variabile del mulino varia da 10 a 50 giri/minuto, rendendolo adattabile alle diverse esigenze applicative. Il TM 500 316L è dotato di una funzione di inclinazione elettronica per facilitare lo svuotamento e di pause di macinazione programmabili per trattare materiali campione sensibili al calore.

La Setacciatura nella produzione farmaceutica

I setacciatori Retsch sono strumenti essenziali nella produzione farmaceutica per garantire un'analisi granulometrica precisa. I modelli AS 200 Control e AS 200 Jet sono particolarmente degni di nota: il primo offre un controllo preciso dei parametri di setacciatura, mentre il secondo è ideale per le polveri fini grazie al metodo di dispersione a getto d'aria. Questi strumenti contribuiscono a mantenere l'uniformità, la stabilità e la purezza delle formulazioni di farmaci, che sono fondamentali per determinare il tasso di dissoluzione, la biodisponibilità e l'efficacia complessiva dei prodotti farmaceutici. Inoltre, i setacciatori Retsch sono conformi alle linee guida ISO 9001, garantendo riproducibilità e risultati di alta qualità.

Il software Retsch EasySieve è un potente strumento per l'analisi granulometrica nella produzione farmaceutica. Automatizza la registrazione, la valutazione e la gestione dei dati di misura, rendendo il processo di setacciatura più efficiente e accurato. Il software è caratterizzato da un design logico e da protocolli di misurazione auto-esplicativi, che trasformano dati complessi in grafici e tabelle. EasySieve CFR, una versione del software, offre la conformità alla FDA 21 CFR Part 11, garantendo l'integrità e la sicurezza dei dati. Il software comprende anche un AuditTrail integrato per la creazione di documentazione coerente con ogni fase del processo di setacciatura e dove tutti i dati sono archiviati in forma criptata in un database. L'AuditTrail Manager prevede tre diversi livelli di utente, dall'amministratore all'utente standard.

Riferimenti

[1] Group of Professor Duncan L. Browne, Department of Pharmaceutical and Biological Chemistry, University College London: Robust Buchwald-Hartwig amination enabled by ball-milling; Org. Biolol. Chem. 2019, 17, 1722 DOI: 10.1039/c8ob01781f

[2] Group of Professor Duncan L. Browne, Department of Pharmaceutical and Biological Chemistry, University College London: Direct Amidation of Esters by Ball Milling; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 21868-21874; doi.org/10.1002/anie.202106412

[3] Group of Professor Hajime Ito, Division of Applied Chemistry, Faculty of Engineering, Hokkaido University: Solvent-free zinc-mediated Bechamp reduction using mechanochemistry; DOI: 10.1039/d4mr00138a

[4] Group of Professor Hajime Ito, Division of Applied Chemistry, Faculty of Engineering, Hokkaido University: Solid-state aromatic nucleophilic fluorination: a rapid, practical, and environmentally friendly route to N-heteroaryl fluorides; Green Chem., 2025, 27, 1771; DOI: 10.1039/d4gc06362g

[5] Group of Professor Duncan L. Browne, Department of Pharmaceutical and Biological Chemistry, University College London: Temperature-Controlled Mechanochemistry for the Nickel-Catalyzed Suzuki-Miyaura Coupling of Aryl Sulfomates via Ball Milling and Twin-Screw Extrusion; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202210508; doi.org/10.1002/anie.202210508

[6] Jan-Hendrik Schöbel, Frederik Winkelmann, Joel Bicker, and Michael Felderhoff; Mechanochemical kilogram-scale synthesis of rac:ibuprofen:nicotinamide co-crystals using a drum mill; RSC Mechanochemistry, 2025, DOI: 10.1039/D4MR00096J